Infectious Disease
Wie Hydroxychloroquin fehlen für Ivermectin „starke Daten“
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Adalja und Bhimraj melden keine relevanten Finanzangaben.
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Die FDA ist sich über die Verwendung von Ivermectin, einem Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von intestinaler Strongyloidiasis und Onchozerkose eingesetzt wird, als potenzielle Therapie für COVID-19 klar: Es ist nicht zugelassen.
Darüber hinaus wird das Medikament derzeit von keiner Berufsorganisation empfohlen. Der Druck der Pandemie hat Ärzte weltweit jedoch gezwungen, Entscheidungen zu treffen, die sie normalerweise nicht treffen würden. Die wiederholte Verwendung von Hydroxychloroquin ist ein Sinnbild für dieses Phänomen.
„Ich möchte die Menschen nachdrücklich ermutigen, dieses Medikament nicht mehr routinemäßig zu verwenden, und sie ermutigen, Studien durchzuführen“, sagte Adarsh Bhimraj, MD, FIDSA, gegenüber Healio Rheumatology. „Wenn wir vorzeitig mit einer Behandlung beginnen, werden wir nie die dringend benötigten Beweise für die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivermectin bei COVID-19 erhalten.“ Quelle: Adobe Stock
Da Hydroxychloroquin aufgrund unzureichender Daten, die seine Wirksamkeit belegen, effektiv ins Abseits gestellt wurde, wiederholt sich die Geschichte. Ein weiteres billiges, allgemein verfügbares Antiparasiten-Medikament, Ivermectin (Stromectol, Merck), wird weithin verwendet, bevor die Daten zeigen, dass es für die Hauptsendezeit bereit ist.
„Die Leute haben sich Ivermectin angesehen, weil es für andere Infektionskrankheiten zugelassen ist. Ein Netz A. Adalja, MD, ein Spezialist für Infektionskrankheiten, Bioterrorismus und Notfallmedizin und leitender Wissenschaftler am Johns Hopkins Center for Health Security, sagte Healio Rheumatology. “Wie bei Hydroxychloroquin wurde Ivermectin angepriesen, weil es eine gewisse In-vitro-Aktivität gegen das Virus aufwies.”
Ein Netz A. Adalja
Der entscheidende Punkt für Adalja ist, dass die Ergebnisse in vitro statt in vivo gesehen wurden. Er schlug vor, dass diese entzündungshemmende Aktivität hauptsächlich in „Labors und Reagenzgläsern“ und nicht bei echten Patienten beobachtet wurde.
Adarsh Bhimraja, MD, FIDSA, Vorsitzender des Expertengremiums der Infectious Diseases Society of America für die Behandlung und Behandlung von COVID-19 und Leiter der Sektion für neurologische Infektionskrankheiten an der Cleveland Clinic, erklärte das Problem mit diesem Denken. „Wie ein Medikament bei einem Patienten wirkt, könnte komplizierter sein“, sagte er in einem Interview. „Sie sollten die Anwendung eines Arzneimittels nicht ausschließlich auf In-vitro-Daten stützen.“
Adarsh Bhimraja
Während die NIH Ivermectin auch bei COVID-19 kontraindiziert, bot sie in ihren COVID-19-Richtlinien einige Gründe für die Verwendung des Arzneimittels. „Berichte aus In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ivermectin wirkt, indem es die nuklearen Transportproteine Importin alpha/beta-1 des Wirts hemmt, die Teil eines wichtigen intrazellulären Transportprozesses sind, den Viren übernehmen, um die Infektion zu verstärken, indem sie die antivirale Reaktion des Wirts unterdrücken“, so die Autoren der Leitlinie schrieb. „Darüber hinaus kann das Andocken von Ivermectin die Anheftung des Spike-Proteins des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) an die menschliche Zellmembran beeinträchtigen.“
Bhimraj hatte einen einfachen Gedanken zu diesem potenziellen Wirkmechanismus, der hauptsächlich auf der Tatsache beruhte, dass der Großteil der Daten in vitro erstellt wurde. “Es ist mechanistische und theoretische Argumentation”, sagte er.
Wenn es für Bhimraj ein weiteres wichtiges Anliegen gibt, ist es, dass das Medikament bei COVID nicht wegen seiner antiviralen Eigenschaften, sondern wegen seiner mutmaßlichen entzündungshemmenden Eigenschaften verwendet wird. “Rheumatologen lieben Zytokine, aber es ist immer noch mechanistisches Denken”, sagte er. „Wir brauchen Wirksamkeitsdaten aus RCTs.“
Trotz dieser offensichtlichen Probleme wird Ivermectin in COVID-19-heißen Zonen wie Indien und anderen Teilen des indischen Subkontinents sowie in Südamerika umfassend eingesetzt, mit gemischten Ergebnissen. Diese Art der weit verbreiteten, unregulierten Verwendung wird nur dazu dienen, das Bild der Rolle zu verkomplizieren, die Ivermectin letztendlich bei der Pandemie spielen kann oder nicht.
Offizielle Warnungen
Eine Reihe von Organisationen haben starke Aussagen zu Ivermectin bei COVID-19 gemacht.
Die FDA ließ wenig Interpretationsspielraum: „Die FDA hat Ivermectin nicht zur Behandlung oder Vorbeugung von COVID-19 beim Menschen zugelassen.“
Von der WHO: „Die aktuellen Erkenntnisse über die Verwendung von Ivermectin zur Behandlung von COVID-19-Patienten sind nicht schlüssig. Bis mehr Daten verfügbar sind, empfiehlt die WHO, das Medikament nur im Rahmen klinischer Studien einzusetzen.“
Die NIH bot eine ähnliche Erklärung an. „Es liegen nicht genügend Daten für das Gremium für COVID-19-Behandlungsrichtlinien (das Gremium) vor, um entweder für oder gegen die Verwendung von Ivermectin zur Behandlung von COVID-19 zu empfehlen.“
Die IDSA schlug „gegen die Anwendung von Ivermectin außerhalb des Kontexts einer klinischen Studie“ vor und stellte fest, dass dies eine bedingte Empfehlung mit sehr geringer Evidenzsicherheit sei.
Merck, der Hersteller von Ivermectin, ist sich auch über den Nutzen des Medikaments bei COVID-19 klar und stellt auf seiner Website fest, dass es „keine wissenschaftliche Grundlage für eine mögliche therapeutische Wirkung gegen COVID-19 aus präklinischen Studien gibt; keine aussagekräftigen Beweise für klinische Aktivität oder klinische Wirksamkeit bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung; ein besorgniserregender Mangel an Sicherheitsdaten in den meisten Studien. Wir glauben nicht, dass die verfügbaren Daten die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivermectin über die in den von der Aufsichtsbehörde genehmigten Verschreibungsinformationen angegebenen Dosen und Populationen hinaus unterstützen.“
Experten wie Adalja und Bhimraj haben sich diese Warnungen zu Herzen genommen und stehen Ivermectin als COVID-19-Therapie skeptisch gegenüber. Beiden ist klar, dass weitere, strenge Studien erforderlich sind, auch wenn neue Daten auftauchen.
Fehlende Daten
Wenn es eine klinische Studie gibt, die die meiste Aufmerksamkeit erregt hat, ist es die von Lopez-Medina und Kollegen durchgeführte und in JAMA veröffentlichte. Die doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie umfasste 476 erwachsene Patienten, bei denen eine leichte COVID-19-Erkrankung und Symptome für 7 Tage oder weniger auftraten. Die Einschreibung erfolgte zwischen dem 15. Juli 2020 und dem 30. November 2020, die Nachuntersuchungen werden bis zum 21. Dezember 2020 durchgeführt.
Die Forscher wiesen nach dem Zufallsprinzip 200 Patienten Ivermectin mit 300 g/kg Körpergewicht pro Tag für 5 Tage und 200 Patienten dem Placebo-Arm zu. Die Zeit bis zum Abklingen der Symptome innerhalb einer Nachbeobachtungszeit von 21 Tagen diente als primärer Endpunkt.
Die Ergebnisse zeigten eine mediane Zeit bis zum Abklingen der Symptome von 10 Tagen (Interquartilbereich, 9-13 Tage) in der Ivermectin-Gruppe und 12 Tage (IQR, 9-13 Tage) in der Placebogruppe (HR = 1,07; P = 0,53). Die Ergebnisse an Tag 21 zeigten, dass 82 % der mit Ivermectin behandelten Patienten und 79 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Besserung der Symptome zeigten.
„Bei Erwachsenen mit leichtem COVID-19 hat eine 5-tägige Behandlung mit Ivermectin im Vergleich zu Placebo die Zeit bis zum Abklingen der Symptome nicht signifikant verbessert“, schlossen die Forscher. „Die Ergebnisse stützen nicht die Verwendung von Ivermectin zur Behandlung von mildem COVID-19, obwohl möglicherweise größere Studien erforderlich sind, um die Auswirkungen von Ivermectin auf andere klinisch relevante Ergebnisse zu verstehen.“
„Dies war eine gut gemachte, aber kleine Studie bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Erkrankung“, sagte Bhimraj. Er schlug vor, dass dies eine negative Studie für einen nicht sterblichen Endpunkt ist, aber da die Zahlen klein waren, hätte sie möglicherweise keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Effektstärke erzeugt. Die Evidenz reicht nicht aus, um eine Empfehlung für die Anwendung von Ivermectin zu rechtfertigen.
Auch Adalja setzte die Erkenntnisse in einen Kontext. “Wie bei Hydroxychloroquin gibt es keine aussagekräftigen Daten, die die Verwendung von Ivermectin unterstützen”, sagte er. „Es ist so wichtig, diese Medikamente bei COVID-19 zu untersuchen, um zu verstehen, ob oder warum sie wirken.“
Für Bhimraj kommt es auf ein paar kritische Wenn und Warum an. „Für uns ist es wichtig, intellektuell ehrlich zu sein“, sagte Bhimraj. „Damit meine ich, dass es nicht korrekt ist, zu sagen, dass etwas funktioniert, wenn Sie die Daten nicht haben. Aber zu sagen, dass etwas nicht funktioniert, wenn man keine Daten hat, ist auch intellektuell unehrlich.“
Als Teil des IDSA-Leitlinienkomitees hatte Bhimraj Gelegenheit, einzelne Studien und Metaanalysen gleichermaßen zu durchforsten. „Viele der Studien wurden als randomisierte, kontrollierte Studien bezeichnet, aber das waren sie nicht wirklich“, sagte er. „Entweder hatten sie keine Placebogruppe, oder die Patienten, Ärzte oder Ergebnisbewerter waren nicht verblindet. Wir sahen ein erhebliches Verzerrungspotenzial, das sie anfälliger für falsche Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivermectin macht.“
Wenig begeistert zeigte sich Bhimraj von den gepoolten „positiven Ergebnissen“ aus Metaanalysen solcher Studien mit methodischen Einschränkungen. Die Kombination heterogener Studien mit hohem Verzerrungspotenzial kann zu einem „signifikanten Ergebnis“ führen, spiegelt aber dennoch die in ihnen enthaltenen möglichen Verzerrungen wider.
Das Wasser schlammen
Es sind nicht nur voreingenommene und schlecht konzipierte Studien, die es Experten erschweren können, zu einer eindeutigen Schlussfolgerung über ein Medikament zu gelangen. Bhimraj merkte an, dass es Anekdoten von Richtern und anderen nicht-klinischen Parteien gegeben habe, die Kliniker ermutigten oder anordneten, Ivermectin zu verwenden. „Wir sehen auch die Verwendung von Dosen, die viel höher sind als die, die wir traditionell verwendet haben“, sagte er. „Wir haben nur begrenzte Sicherheitsdaten zu höheren Dosen.“
Besonders besorgniserregend sind die oben genannten Regionen wie Indien und bestimmte Gebiete in Südamerika, in denen Ärzte laut Bhimraj ausgiebig Ivermectin verwenden. „Ich möchte die Menschen nachdrücklich ermutigen, dieses Medikament nicht mehr routinemäßig zu verwenden, und sie ermutigen, Studien durchzuführen“, sagte er. „Wenn wir vorzeitig mit einer Behandlung beginnen, werden wir nie die dringend benötigten Beweise für die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivermectin bei COVID-19 erhalten.“
Aber genau das passiert. Viele Patienten werden off-label mit unterschiedlichen Dosen behandelt. Dies verhindert, dass Forscher verstehen, ob Ivermectin bei der Behandlung von COVID-19 eine Rolle spielen könnte, bei welchen Patienten und in welcher Dosierung.
Trotz dieser Bedenken glaubt Bhimraj, dass das Medikament aus einem einfachen Grund untersucht werden sollte: „Wir haben immer noch keine hochwirksamen Therapien für COVID-19“, sagte er.
Obwohl Adalja den Mangel an Medikamenten zur Behandlung des Virus einräumte, glaubt er nicht, dass Ivermectin die Antwort ist oder sein wird. „Wir werden irgendwann bessere antivirale Medikamente bekommen“, sagte er.
Für mehr Informationen:
Ein Netz Adalja, MD, ist unter 621 E. Pratt Street, Suite 210, Baltimore, Maryland 21202; E-Mail: [email protected].
Adarsh Bhimraja, MD, erreichbar unter 1730 W 25th St, Cleveland, OH 44113; E-Mail: [email protected].
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