Metabolic

Warum Forscher mikrobielle Darmmetaboliten in Parkins suchen …: Neurologie heute

Artikel in Kürze

Die Ergebnisse zeigen signifikante Unterschiede im fäkalen Mikrobiom und Metabolom bei Patienten mit Parkinson-Krankheit und Kontrollpersonen und zeigen eine wichtige Verbindung zwischen Gehirn und Darm, die den Krankheitsprozess und das Fortschreiten beeinflussen könnte.

Ein Team internationaler Forscher hat signifikante Unterschiede im fäkalen Mikrobiom und Metabolom bei Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) und Kontrollpersonen festgestellt, was auf eine wichtige Verbindung zwischen Darm und Gehirn hinweist, die eine Rolle im Krankheitsprozess spielen könnte.

Die Rolle von Darmmikroben bei neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Parkinson, hat in den letzten Jahren zunehmend Beachtung gefunden, da die motorischen Symptome der Krankheit häufig von nichtmotorischen Merkmalen wie Magen-Darm-Problemen, kognitivem Verfall und Gewichtsverlust begleitet werden.

Es wird angenommen, dass der Darm über mehrere Mechanismen bidirektional mit dem Gehirn interagiert. Viele frühere Studien berichteten, dass Patienten mit PD eine signifikant andere Zusammensetzung von Darmbakterien aufweisen als Nicht-PD-Kontrollpersonen.

Diese multidisziplinäre Gruppe von Forschern wollte herausfinden, ob diese Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen eine funktionelle Veränderung des mit PD verbundenen Darms widerspiegeln.

Ai Huey Tan, Associate Professor für Neurologie an der Universität von Malaya, Chun Wie Chong, PhD, ein mikrobieller Ökologe an der Monash University in Malaysia, und ihre Kollegen identifizierten mehrere Stuhlmetaboliten, die mit kognitiven Beeinträchtigungen und einem niedrigen Body-Mass-Index (BMI) assoziiert waren ), Verstopfung und Schweregrad der Haltungsinstabilität und Gangstörung bei PD-Patienten. Die Forscher sagten, dass die Ergebnisse, die in der Online-Ausgabe von Annals of Neurology vom 3. Dezember veröffentlicht wurden, auch zu neuen Wegen führen könnten, um die Symptome und die Pathologie der Parkinson-Krankheit zu reduzieren.

Die Darmmikrobiota

Die Darmmikrobiota ist die Ansammlung von Mikroorganismen (einschließlich Bakterien, Pilzen und Viren) im Darm, und das Mikrobiom ist die Sammlung von Genen der Mikrobiota. Die Darmmikrobiota erfüllt wichtige Funktionen zur Erhaltung der Gesundheit, wie Verdauung, Immunität und Sekretion von Vitaminen und Metaboliten. Das Metabolom bezieht sich andererseits auf das Repertoire von niedermolekularen Metaboliten, die in einer biologischen Probe nachgewiesen wurden. Das Darmmetabolom ist eine Manifestation des systemischen Metabolismus, einschließlich der Wechselwirkungen zwischen Darmmikroben mit Ernährung, Lebensstil und anderen Wirtsfaktoren.

Dr. Tan und Kollegen sagten, dass die Untersuchung des Stuhlmetaboloms ein vollständigeres Bild des Lebens im Darm liefern könnte, da „Stuhlproben eine Vielzahl von Molekülen enthalten, die ein Nettoergebnis der Aufnahme, Verdauung, Absorption und des Stoffwechsels von Nährstoffen widerspiegeln Darmbakterien und der Magen-Darm-Trakt des Wirts. “

Studiendesign, Ergebnisse

Die Forscher rekrutierten 200 Probanden, 104 PD-Patienten und 96 Kontrollpersonen, die hauptsächlich Ehepartner waren, die in derselben Gemeinde lebten. Sie führten eine umfassende klinische Phänotypisierung durch, einschließlich Informationen zu PD-Merkmalen und deren Schweregrad, Medikamenten, BMI, Ernährung und Bewegung, kognitiven Funktionen, gastrointestinalen Symptomen und Gewichtsverlust. Der Fragebogen zur Häufigkeit von Lebensmitteln enthält 136 Elemente und bietet eine Momentaufnahme der Arten der konsumierten Lebensmittel. Studien zur Körperzusammensetzung wurden unter Verwendung von Ganzkörper-Röntgenabsorptiometrie mit doppelter Energie (DXA) bei 78 bzw. 66 der Patienten bzw. Kontrollen durchgeführt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Lebensstilfaktoren und Komorbiditäten zwischen PD-Patienten und Kontrollpersonen.

Stuhlproben wurden unter Verwendung von 16S-rRNA-Gensequenzierung analysiert. Die Metabolomik des Stuhls wurde mit Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie durchgeführt, zwei Instrumenten, die im Bereich der Metabolomik weit verbreitet sind und unterschiedliche und komplementäre Arten von Informationen über die Stuhlumgebung liefern.

“In unserer Studie haben wir festgestellt, dass Patienten mit PD ein signifikant anderes Darmmetabolitenprofil aufweisen als Nicht-PD-Kontrollen”, sagte Dr. Tan. „Interessanterweise umfassen Darmmetaboliten, bei denen festgestellt wurde, dass sie sich zwischen den beiden Gruppen unterscheiden, bioaktive Moleküle, die zuvor mit neuroprotektiven Effekten in Verbindung gebracht wurden, beispielsweise kurzkettige Fettsäuren [SCFAs,] Ubichinone und Salicylat oder mit neurodegenerativen Pfaden bei PD, zum Beispiel Ceramide, Sphingosin und Trimethylamin-N-oxid. “

“Eine besondere Klasse von Darmmetaboliten von Interesse sind SCFAs, einschließlich Butyrat, Acetat und Propionat, die hauptsächlich aus der bakteriellen Fermentation von Ballaststoffen stammen”, erklärte Dr. Tan. “SCFAs spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Integrität der Darmbarriere, der Immunmodulation und der endokrinen Signalübertragung.”

In der Studie hatten Patienten mit PD signifikant niedrigere Butyratspiegel im Stuhl als Patienten ohne PD-Kontrolle. Patienten mit einem niedrigeren Butyratspiegel im Stuhl hatten auch eine schlechtere kognitive Funktion und einen schlechteren Schweregrad der Haltungsinstabilität und Gangstörung. Dr. Tan sagte: „Diese Ergebnisse legen nahe, dass Veränderungen der SCFA-Spiegel im Darm eine wichtige Rolle im neurodegenerativen Prozess der Parkinson-Krankheit spielen können, möglicherweise durch Störung der Integrität der Darmbarriere und der Entzündungsmechanismen. Es besteht die Hoffnung, dass diese neue therapeutische Ziele für die Parkinson-Krankheit darstellen. “

Sie identifizierten auch zehn Bakterienarten in den Stuhlproben, deren PD im Vergleich zu Kontrollen signifikant erhöht war, darunter Akkermansia muciniphila, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum und Bacteroides fragilis. Die Ergebnisse einer veränderten Darmbakterienzusammensetzung bei Parkinson waren jedoch in verschiedenen Studien auf diesem Gebiet heterogen.

“Dies ist wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Zusammensetzung der Darmbakterien von vielen Faktoren beeinflusst wird, die in Studien kontrolliert werden müssen”, sagten die Wissenschaftler. Häufige altersbedingte Erkrankungen wie Gebrechlichkeit und kognitive Beeinträchtigung erwiesen sich neben bekannten demografischen, diätetischen, medikamentösen und GI-Faktoren als wichtige Störfaktoren.

In einer PD-Subgruppenanalyse hatten Anti-Parkinson-Medikamente keine signifikanten Auswirkungen auf die Zusammensetzung des fäkalen Mikrobioms oder des Metaboloms. “Ein verbesserter Zugang zu fortschrittlicher Sequenzierungstechnologie (z. B. Shotgun-Metagenomik) bietet auch eine bessere Auflösung (z. B. auf Stammebene und nicht nur auf Arten- oder Gattungsniveau) und hilft dabei, herauszufinden, welche spezifischen Bakterienstämme eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Krankheiten spielen.” fügte Dr. Tan hinzu.

Es gibt noch viele ungelöste Fragen, sagten die Autoren der Studie. Zum einen wird angenommen, dass einige der Fäkalbakterien, hauptsächlich Akkermansia muciniphila, Lactobacillus acidophilus und Bifidobacterium bifidum, positive Auswirkungen auf das Immunsystem und die Darmgesundheit haben. Akkermansia muciniphila wurde auch häufiger bei verwandten neurologischen Erkrankungen wie Atrophie des multiplen Systems, progressiver supranukleärer Lähmung, Alzheimer-Krankheit sowie bei Multipler Sklerose identifiziert.

“Die Rolle von Akkermansia verdient weitere Untersuchungen”, sagten die Autoren, “insbesondere angesichts der Tatsache, dass es sich nun um einen von mehreren” neu erforschten “Mikroorganismen handelt, die ernsthaft als probiotische Behandlung für Stoffwechsel- und Entzündungsstörungen angesehen werden.”

Dr. Tan fügte hinzu, dass „die Wechselwirkungen zwischen Mikrobiom und Gesundheit bei Parkinson komplex sind und viele Wissenslücken bestehen bleiben. Mechanistische Versuchsmodelle, Längsschnittuntersuchungen und Interventionsstudien am Menschen, die auf bestimmte mikrobielle / metabolische Merkmale abzielen, sind erforderlich, um zu verstehen, wie sie zu physiologischen Funktionen und pathologischen Ergebnissen bei Patienten beitragen. “

Dr. Tan und ihre Kollegen untersuchen derzeit die mögliche Rolle von Probiotika als Mittel zur Modulation von Darmbakterien und ihren Metaboliten bei der Parkinson-Krankheit. In einer kürzlich durchgeführten placebokontrollierten randomisierten klinischen Studie führte die vierwöchige Behandlung mit Probiotika mit mehreren Stämmen bei Patienten mit Parkinson zu einer Verbesserung der Verstopfungssymptome.

Sie sagte, dass “um die Mechanismen von Probiotika zu verstehen, weitere Anstrengungen unternommen werden, um die spezifischen Veränderungen der Darmbakterien und Metaboliten zu untersuchen, die bei Probiotika-Eingriffen in die Parkinson-Krankheit auftreten.”

Expertenkommentar

“Dies ist eine sehr gute Arbeit”, sagte Dr. Ali Keshavarzian, Josephine M. Dyrenforth, Lehrstuhl für Gastroenterologie und Professor für Medizin, Direktor der Abteilung für Verdauungskrankheiten und Ernährung und Direktor des Instituts für fortgeschrittene Darmstudien. Chronobiologie und Entzündung am Rush University Medical Center in Chicago.

„Sie zeigten, dass die Zusammensetzung der Darmmikrobiota (Stuhl) bei Parkinson-Patienten abnormal und„ entzündungsfördernd “ist, und identifizierten auch bakteriell assoziierte Moleküle, die dafür verantwortlich sein könnten, eine Neuroinflammation im Gehirn auszulösen und / oder aufrechtzuerhalten, die für den Verlust von Dopamin erforderlich ist Neuronen, die für Symptome und Anzeichen der Parkinson-Krankheit verantwortlich sind. Diese neuartigen Informationen bieten die Möglichkeit, eines von mehreren dieser bakteriell assoziierten Moleküle als potenzielle therapeutische Ziele zu verwenden, um eine bakteriell gerichtete Therapiestrategie zu entwickeln, die in zukünftigen klinischen Studien getestet werden soll. “

Dr. Keshavarzian hat die Auswirkungen von Umweltfaktoren wie Ernährung, Stress, Alkohol und Schlaf auf die Darmbarrierefunktion und die Wechselwirkung zwischen Wirt und Mikrobe bei intestinalen und systemischen chronisch entzündlichen Erkrankungen untersucht. Er glaubt, dass der Darm die Hauptquelle dieser Entzündung ist, entweder als Auslöser oder als Wegbereiter, um entzündliche Prozesse auszulösen und / oder aufrechtzuerhalten, die zu Organschäden und chronischen entzündlichen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit führen können. Er war einer der ersten Forscher, der eine abnormale Darmbarrierefunktion und aus dem Darm stammende Endotoxinlecks bei Parkinson zeigte.

“Die aktuellen und früheren Studien stützen die Annahme, dass eine auf Darmmikrobiota gerichtete Therapie vielversprechend ist, um den PD-Verlauf positiv zu beeinflussen, und es sollten gut konzipierte klinische Studien durchgeführt werden, um festzustellen, ob dies der Fall ist”, fügte er hinzu.

“Den Forschern gelang es, metabolische Veränderungen mit klinischen Merkmalen der Parkinson-Krankheit zu verknüpfen, die auf mögliche Mechanismen hinweisen”, sagte Dr. Silke Appel-Cresswell, Marg Meikle-Professorin für Parkinson-Forschung und außerordentliche Professorin für Medizin und Neurologie am Djavad Mowafaghian Center for Brain Health at die Universität von British Columbia in Vancouver.

Dr. Appel-Cresswell, ein Spezialist für Bewegungsstörungen, untersucht das Mikrobiom, die Rolle der Ernährung bei der Parkinson-Krankheit und andere Lebensstilinterventionen. „Die Ergebnisse passen gut zu anderen Forschungsergebnissen, die darauf hindeuten, dass diese Wege beteiligt sind.

“Wir stehen am Anfang eines sehr aufregenden und möglicherweise sehr produktiven Feldes in der Untersuchung des menschlichen Mikrobioms und der Parkinson-Krankheit”, fügte Dr. Appel-Cresswell hinzu.

“Das letztendliche Ziel besteht darin, die Parkinson-Krankheit sehr früh im Krankheitsverlauf zu diagnostizieren, und die Messung dieser Stuhlveränderungen könnte ein Biomarker sein, um Menschen zu identifizieren.” Dann, sagte sie, könnte das Entwerfen von Interventionen, die auf das Mikrobiom abzielen, den Verlauf der Krankheit verändern.

“Der heilige Gral ist es, die frühen Tage zu verstehen, in denen sich die Parkinson-Krankheit entwickelt, und letztendlich den Krankheitsprozess zu stoppen oder zu verlangsamen”, sagte Dr. Appel-Cresswell. “Wenn die Parkinson-Krankheit im Darm beginnt, zumindest bei einer Untergruppe von Patienten, wie viele Studien vermuten lassen, ist es viel besser, sie zu identifizieren, bevor sie sich auf das Gehirn ausbreitet.”

Offenlegung

Dr. Tan hatte keine Angaben.

Related Articles