Infectious Disease

Keine signifikante Abnahme der Großereignisse; Dapagliflozin in COVID-19 gut verträglich

Quelle / Angaben

Herausgegeben von:

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Kosiborod M et al. Joint American College of Cardiology / Zeitschrift der American Medical Association Late-Breaking Clinical Trials. Präsentiert bei: American College of Cardiology Scientific Session; 15.-17. Mai 2021 (virtuelles Treffen).

Offenlegung:
Die DARE-19-Studie wurde von AstraZeneca finanziert. Kosiborod berichtet, dass er Zuschüsse oder Beiräte, Berater- oder Redegebühren von Amgen, Applied Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk Janssen, Merck und Sanofi erhalten habe.

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Der SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin reduzierte das Risiko für Organversagen oder Tod nicht signifikant und verbesserte die Genesung bei Erwachsenen, die mit COVID-19 im Vergleich zu Placebo ins Krankenhaus eingeliefert wurden, obwohl die Daten bei behandelten Patienten niedrigere Ereigniszahlen zeigten.

Die wichtigsten Ergebnisse der DARE-19-Studie wurden auf der wissenschaftlichen Sitzung des American College of Cardiology im Anschluss an die im April angekündigten Topline-Daten vorgestellt.

COVID-19

Quelle: Adobe Stock

Mikhail Kosiborod

Mikhail Kosiborod, MD, FACC, FAHA, Der Kardiologe am Mid America Heart Institute in Saint Luke, Professor für Medizin an der Medizinischen Fakultät der Universität von Missouri-Kansas City, sagte, die sich ständig weiterentwickelnde Dynamik der COVID-19-Pandemie mache es schwierig, eine große Anzahl von Ereignissen in DARE-19 zu erfassen , da sich der Versorgungsstandard für Krankenhauspatienten schnell verbesserte und weniger Krankenhauspatienten Organversagen oder Tod erlebten.

„Es gibt Dinge, die wir relativ früh nach Beginn der Pandemie gelernt haben. Zum einen hatten Patienten mit kardiometabolischen Risikofaktoren wie HF, Diabetes und Nierenerkrankungen das höchste Risiko, mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert zu werden “, sagte Kosiborod gegenüber Healio. „Nach dem Krankenhausaufenthalt hatten sie das höchste Risiko für Komplikationen bei Organversagen. Die Aufmerksamkeit richtete sich anfangs auf entzündungshemmende und antivirale Medikamente, aber wir hatten diese Klasse von Medikamenten, SGLT2-Inhibitoren, die bereits in der Bevölkerung mit dem höchsten Risiko für COVID-19-Komplikationen einen Organschutz zeigten, der bei einer stabileren chronischen Erkrankung gewährt wurde Bedingungen. Die Idee hinter DARE-19 war einfach: Ist es möglich, dass dieser Wirkstoff auch bei akuten Erkrankungen Vorteile bietet? “

Hauptergebnisse

DARE-19 randomisierte 1.250 Erwachsene, die mit COVID-19 und mindestens einem Risikofaktor für COVID-19-Komplikationen wie Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes, HF, chronische Nierenerkrankungen und / oder atherosklerotische CVD ins Krankenhaus eingeliefert wurden und an 95 Standorten in den USA rekrutiert wurden. Brasilien, Mexiko, Argentinien, Indien, Kanada und das Vereinigte Königreich haben den Patienten nach dem Zufallsprinzip 10 mg Dapagliflozin (Farxiga, AstraZeneca; n = 625; Durchschnittsalter 61 Jahre; 42% Frauen; 50% mit Typ-2-Diabetes) oder ein passendes Placebo (n = 625; Durchschnittsalter 62 Jahre; 44% Frauen; 52% mit Typ-2-Diabetes) für 30 Tage. Die Behandlung wurde spätestens 4 Tage nach der Krankenhauseinweisung begonnen und auch dann fortgesetzt, wenn die Patienten entlassen wurden. Patienten mit Typ-1-Diabetes oder früherer diabetischer Ketoazidose wurden ausgeschlossen.

Die Studie wurde im April 2020 begonnen, kurz nachdem COVID-19 zur globalen Pandemie erklärt worden war und der letzte Patient im Januar 2021 aufgenommen wurde.

Doppelte primäre Endpunkte waren die Zeit bis zu einer neuen oder verschlechterten Organfunktionsstörung oder der Tod und die hierarchische Zusammensetzung der klinischen Genesung.

Wie Healio zuvor berichtete, erreichte die Studie nach 30 Tagen keine statistische Signifikanz für den primären Endpunkt der Prävention zur Messung der Organfunktionsstörung oder der Gesamtmortalität und den primären Endpunkt der Genesung zur Messung einer Änderung des klinischen Status – von der frühen Genesung bis zum Tod.

Nach 30 Tagen traten bei 11,2% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten Organversagen oder Tod auf, gegenüber 13,8% der mit Placebo behandelten Patienten (HR = 0,8; 95% CI, 0,58-1,1; P = 0,168).

Im Vergleich zu Placebo-Patienten starben weniger Patienten, die Dapagliflozin erhielten (6,6% gegenüber 8,6%). Diese Zahl erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (HR = 0,77; 95% CI, 0,52-1,16). In ähnlicher Weise begünstigten die Ergebnisse numerisch Dapagliflozin für jede Komponente des Organversagens oder des Todes, einschließlich Atemwegserkrankungen, CV, Nierenversagen oder Tod aus irgendeinem Grund.

Der zweite primäre Endpunkt der Genesung, der hauptsächlich von der Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus abhängt, war bei Patienten, die Dapagliflozin und Placebo einnahmen, ähnlich.

Dapagliflozin wurde gut vertragen, ohne dass neue Sicherheitsprobleme festgestellt wurden. Es gab weniger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Dapagliflozin-Gruppe im Vergleich zu Placebo (65 gegenüber 82).

COVID-19 “nicht stabile Krankheit”

Die rasche Verbesserung des Versorgungsstandards für Patienten, die zwischen Frühjahr und Sommer 2020 mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und die daraus resultierende Verbesserung der Ergebnisse führten zu einem erheblichen Rückgang der Zahl der Patienten mit Organversagen oder Tod. Dies wiederum erschwert die Fähigkeit der Probanden, die Endpunkte der Studie zu bewerten, da eine große Anzahl von Ereignissen für die statistische Sicherheit erforderlich ist.

“Als wir die Studie entwarfen, waren die Raten für Organversagen und Tod extrem hoch”, sagte Kosiborod in einem Interview. „Zu diesem Zeitpunkt, im März und April 2020, waren mehr als 30% dieser Patienten [hospitalized with COVID-19] waren auf dem Weg zu Organversagen oder Tod. Bis August 2020 lag diese Zahl bei etwa 10%. Die Sterblichkeit in den USA ging von etwa 25% im April 2020 auf etwa 5% im August zurück. Sie haben es mit einer Krankheit zu tun, die sich auf viele verschiedene Arten schnell verändert. Dies unterscheidet es von Studien zu Diabetes und Herzerkrankungen. COVID-19 ist keine stabile Krankheit. Es ändert sich ständig. “

Die Ergebnisse seien zwar statistisch nicht signifikant, sollten jedoch im Zusammenhang mit der Anzahl der Ereignisse und der Realität eines Versuchs gesehen werden, der während eines Notfalls im Bereich der öffentlichen Gesundheit durchgeführt wurde, sagte er.

“Wenn man sich die Zahlen ansieht, hatten numerisch weniger Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe Organversagen oder Todesfälle, und jede Komponente dieses Endpunkts war in der Dapagliflozin-Gruppe im Vergleich zu Placebo numerisch niedriger”, sagte Kosiborod. “Was wir sagen können, ist, dass die Studie die Hypothese aufwirft, dass SGLT2-Inhibitoren Organschutz bieten könnten, aber wir haben diese Hypothese nicht mit statistischer Sicherheit bewiesen.”

Auswirkungen auf die Behandlung

DARE-19 ist die erste große randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung eines SGLT2-Inhibitors bei Erwachsenen, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Aufgrund fehlender Daten vor COVID-19 gab es Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Verwendung von SGLT2-Inhibitoren bei der Einstellung von COVID-19 aufgrund des potenziellen Risikos für akute Nierenverletzungen und diabetische Ketoazidose.

“Dies führte zu Empfehlungen einiger Gruppen, SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit COVID-19 abzusetzen, selbst wenn sie Bedingungen hatten, bei denen diese Klasse nachweislich erhebliche Vorteile bringt, wie Typ-2-Diabetes und HF”, sagte Kosiborod während einer Präsentation.

Kosiborod sagte, die Sicherheitsdaten von DARE-19 zeigten, dass Dapagliflozin gut vertragen wurde, ohne dass neue Sicherheitsprobleme identifiziert wurden. Die Ergebnisse von DARE-19 unterstützen daher nicht das Absetzen der SGLT2-Inhibitor-Therapie bei COVID-19, solange die Patienten überwacht werden, sagte er gegenüber Healio. Die Studie wirft die Hypothese auf, dass SGLT2-Inhibitoren bei anderen Arten von akuten Erkrankungen Organschutz bieten könnten, was in zukünftigen Studien evaluiert werden sollte, sagte er.

Kosiborod diskutierte das Studiendesign von DARE-19 auf der virtuellen Heart in Diabetes-Konferenz im August 2020 und sagte, SGLT2-Inhibitoren könnten potenziell auf Schlüsselmechanismen abzielen, die in COVID-19 aktiviert sind, die Lipolyse erhöhen, Glykolyse, Entzündung und oxidativen Stress reduzieren und die Endothelfunktion verbessern Organschäden reduzieren.

Perspektive

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Gregg C. Fonarow, MD, FACC, FAHA, FHFSA)

Gregg C. Fonarow, MD, FACC, FAHA, FHFSA

Es wurde gezeigt, dass SGLT2-Inhibitoren bei Diabetes, HF und chronischen Nierenerkrankungen starke CV- und Nierenschutzwirkungen haben. Die Anwendung von Dapagliflozin bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, verringerte jedoch das Risiko für Organversagen oder Tod im Vergleich zu Placebo nicht signifikant. Darüber hinaus gab es bei dieser Patientenpopulation keine signifikante Verbesserung der Genesung.

Diese Daten unterstützen nicht die routinemäßige Verwendung von SGLT2-Inhibitoren zur Behandlung von COVID-19. Das Medikament war jedoch in dieser Patientenpopulation im Allgemeinen sicher und gut verträglich, was darauf hindeutet, dass mit der Überwachung SGLT2-Inhibitoren bei Patienten fortgesetzt werden können, die bereits behandelt wurden, aber anschließend COVID-19 entwickelten, das einen Krankenhausaufenthalt erfordert.

Es bestand ein erhebliches Interesse daran, bestehende Medikamente als potenzielle Behandlungen für COVID-19 wiederzuverwenden. Obwohl diese Therapie keine signifikante Verbesserung der Ergebnisse zeigte, erhielt die Hypothese, dass SGLT2-Inhibitoren Organschutz bieten, eine gewisse Unterstützung aus dieser Studie, da jede Komponente des zusammengesetzten Endpunkts für Dapagliflozin direktional günstig war.

Patienten, die nachweislich Vorteile mit SGLT2-Inhibitoren haben, einschließlich Patienten mit Typ-2-Diabetes, Patienten mit HF mit reduzierter Ejektionsfraktion und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, haben ein höheres Risiko für COVID-19-Krankenhausaufenthalte, Komplikationen und Mortalität. Die Ermutigung dieser Patienten zur COVID-19-Impfung bleibt eine wichtige Strategie, um diese Patienten wirksam zu schützen.

Gregg C. Fonarow, MD, FACC, FAHA, FHFSA

Eliot Corday Professor für Herz-Kreislauf-Medizin und Wissenschaft

Chef der UCLA-Abteilung für Kardiologie (Interim)

Direktor des Ahmanson-UCLA-Zentrums für Kardiomyopathie

Co-Direktor des UCLA-Programms für präventive Kardiologie

David Geffen School of Medicine an der UCLA

Offenlegung: Fonarow berichtet, er habe Beraterhonorare von AstraZeneca, Bayer, Janssen und Merck erhalten.

Perspektive

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James Januzzi Jr., MD, FACC, FESC)

James Januzzi Jr., MD, FACC, FESC

Zu einer Zeit, als viele Menschen in den Nihilismus gerieten, dass eine multizentrische Studie für Kandidatentherapien für COVID-19 nicht möglich sein könnte, konnten die DARE-19-Forscher aufstehen und eine qualitativ hochwertige, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie abschließen. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da derzeit noch Therapien verwendet werden, die sich später als wertlos erwiesen haben, wie Hydroxychloroquin und einige monoklonale Antikörpertherapien.

Die Behandlung mit SGLT2-Hemmung bei einer kranken, hospitalisierten Patientenpopulation war ziemlich sicher. Dies ist kein unbedeutender Befund, da derzeit die Gewohnheit besteht, diese Wirkstoffe abzusetzen, wenn Personen aus Angst vor diabetischer Ketoazidose (DKA) aufgenommen werden. Dies zeigt, dass das Absetzen von SGLT2-Inhibitoren nicht erfolgen sollte, solange eine Überwachung auf DKA durchgeführt wird. Die Folgen des Absetzens einer vorteilhaften Therapie bei Patienten mit HF, chronischer Nierenerkrankung oder Diabetes können den Patienten einem Risiko aussetzen. Obwohl die Bedeutung nicht erreicht wurde, ist der dritte Punkt, dass die Behandlung mit Dapagliflozin routinemäßig mit niedrigeren Ereignisraten im Vergleich zu Placebo verbunden war. Obwohl die Forscher keine statistische Signifikanz erreichten, sollte die Konsistenz der Ergebnisse nicht ignoriert werden. Es scheint dort ein “dort” zu geben.

Eine gut durchdachte Studie, die sich möglicherweise auf COVID-19 oder eine andere Atemwegserkrankung bei nachfolgenden Ausbrüchen konzentriert, wäre sicherlich eine rationale Folge davon.

James Januzzi Jr., MD, FACC, FESC

Kardiologe

Direktor, Dennis und Marilyn Barry Fellowship in Cardiology Research

Massachusetts General Hospital

Offenlegung: Januzzi berichtet, er habe Forschungsunterstützung von Boehringer Ingelheim und Janssen erhalten.

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