Neurological

Das mysteriöse, facettenreiche Kleinhirn

Als eine 22-jährige Studentin im Krankenhaus auftauchte, nachdem sie gefallen war und ihren Kopf auf Eis geschlagen hatte, führten die Ärzte einen CT-Scan durch, der eine Überraschung enthüllte: einen Tumor in ihrem Kleinhirn, die faustgroße Struktur im hinteren Teil des Gehirns . Nachdem die Chirurgen die Masse erfolgreich entfernt hatten, zeigte die Frau merkwürdige Verhaltensweisen. Sie war emotional nicht ausdrucksstark und handelte unangemessen – zum Beispiel in den Korridoren des Krankenhauses. Sie sprach mit einer schnellen, hohen, unverständlichen Stimme und hatte Probleme beim Rechnen, Zeichnen, Lesen und Schreiben. Obwohl sie sich nach einigen Wochen zu verbessern begann, dauerte es zwei Jahre, bis sie einen Förderkurs durch ein Junior College absolvieren konnte – und mehr als zwei Jahrzehnte lang blieb ihre Entscheidungsfindung beeinträchtigt.

Dieser ungewöhnliche Fall, über den erstmals in den neunziger Jahren berichtet wurde, widersprach einer jahrhundertelangen Vorstellung: Die Aufgabe des Kleinhirns beschränkt sich auf die Koordinierung von Bewegungen.

Für viele Neurowissenschaftler trat die Struktur in den Hintergrund der Großhirnrinde, der dünnen Zellschicht, die den zerknitterten Klumpen in Form eines Baseballhandschuhs bedeckt, an den die meisten von uns denken, wenn sie sich das menschliche Gehirn vorstellen. Das Kleinhirn wurde als so unwichtig angesehen, dass viele Wissenschaftler es in Neuroimaging-Studien einfach ignorierten oder, wenn sie das Gehirn von Tieren für viele Arten von Studien entfernten, die Struktur abhackten und wegwarfen. “So ist das Gebiet schon sehr lange”, sagt Krystal Parker, Neurowissenschaftler an der Universität von Iowa.

Die Dinge beginnen sich jedoch langsam zu ändern, da Beweise dafür vorliegen, dass das Kleinhirn wichtige Beiträge zu Erkenntnis, Emotion und sozialem Verhalten leistet. Darüber hinaus legen Studien nahe, dass das Kleinhirn eine Schlüsselrolle bei Autismus, Schizophrenie und anderen Erkrankungen des Gehirns spielen könnte. Forscher untersuchen nun das Gehirn von Mäusen und Menschen, um zu verstehen, wie das Kleinhirn zu diesen Zuständen beiträgt.

Untersuchungen des Kleinhirns sind in den letzten Jahren wirklich explodiert, sagt Catherine Stoodley, Neurowissenschaftlerin an der American University und Mitautorin eines Papiers aus dem Jahr 2019 im Annual Review of Neuroscience über die Rolle des Kleinhirns bei der Wahrnehmung. “Es ist sehr aufregend.”

Das “kleine Gehirn”

Auf den ersten Blick sieht das Kleinhirn ein bisschen aus wie eine faltige, überwachsene Walnussschale. Bei näherer Betrachtung werden zwei Halbkugeln mit Falten auf der Oberfläche sichtbar, die in tiefe Rillen sinken und sich in ein Netzwerk korallenartiger Zweige aufspalten. Ein Blick durch ein Mikroskop zeigt ein einheitliches Muster dicht gepackter Zellen. Das Kleinhirn macht nur etwa 10 Prozent der Masse des menschlichen Gehirns aus, enthält jedoch mehr als die Hälfte seiner Neuronen. Ausgedehnt würde seine Oberfläche fast 80 Prozent der der Großhirnrinde betragen.

Die frühesten Experimente mit dem Kleinhirn – lateinisch für „kleines Gehirn“ – stammen aus Jahrhunderten. Diese Untersuchungen waren nicht schön: Wissenschaftler haben die Struktur von lebenden Tieren einfach abgeschnitten und dann die Auswirkungen auf ihr Verhalten beobachtet. Marie-Jean-Pierre Flourens, eine französische Physiologe des 19. Jahrhunderts, führte beispielsweise Cerebellektomien an Tauben durch und berichtete, dass die Tiere anfingen zu schwanken und zu wackeln, als ob sie betrunken wären. Diese Ergebnisse veranlassten ihn vorzuschlagen, dass die Struktur für die Koordinierung der Bewegung notwendig sei. Klinische Beobachtungen von Menschen mit Kleinhirnverletzungen bestätigten diese Hypothese später und festigten den Ruf des Kleinhirns als Bewegungskoordinationsstruktur für fast zwei Jahrhunderte.

Eine kleine Anzahl von Wissenschaftlern begann in den 1980er Jahren, diese Beschreibung in Frage zu stellen. Unter ihnen war Henrietta Leiner, die zunächst in Mathematik, Physik und Informatik ausgebildet wurde, sich aber später für Neuroanatomie interessierte. Sie wurde vom Kleinhirn gefesselt, als sie über den Zweck des dicken Trakts von Nervenfasern nachdachte, der es mit der Großhirnrinde verbindet.

Leiner stellte auch die Frage, warum das Kleinhirn beim Menschen so viel größer war als bei anderen Tieren (nach einer Schätzung ist das menschliche Kleinhirn bei Primaten unserer Größe im Durchschnitt 2,8-mal größer als erwartet). Warum sollte das so sein, wenn alles, was es tat, die Bewegung koordinierte? 1986 schlug Leiner zusammen mit ihrem Ehemann, dem Informatiker Alan Leiner und einem Neurologen namens Robert Dow eine radikale Hypothese vor. Das menschliche Kleinhirn, so sagten sie, trug zu zentralen Denkfähigkeiten bei, wie zum Beispiel der Fähigkeit, seine Handlungen zu planen.

Jeremy Schmahmann, damals Neurologe am Boston City Hospital, entwickelte zu dieser Zeit auch eine Faszination für das Kleinhirn. Sein Interesse ergab sich aus neu aufkommenden Beweisen, dass ein anderer Teil des Gehirns, von dem einst angenommen wurde, dass er ausschließlich an der motorischen Kontrolle beteiligt ist – die Basalganglien – ebenfalls zur Wahrnehmung beitrug. Dies veranlasste Schmahmann, sich zu fragen, ob dies auch für das Kleinhirn gelten könnte.

Um diese Frage zu beantworten, machte sich Schmahmann auf den Weg zu einer „archäologischen Ausgrabung“ in den Stapeln der Harvard Countway Library of Medicine. Dort entdeckte er Manuskripte aus dem 19. Jahrhundert, die Fälle von kognitiven, sozialen und emotionalen Beeinträchtigungen bei Patienten mit Kleinhirnschäden dokumentierten – und in seltenen Fällen, in denen Menschen überhaupt ohne Kleinhirn geboren wurden. “Es gab eine kleine Gegenkultur, die bis zum Anfang zurückging und völlig vernachlässigt wurde”, sagt Schmahmann, jetzt Neurologe am Massachusetts General Hospital und Mitautor der jüngsten Überprüfung mit Stoodley.

Die historischen Berichte überzeugten Schmahmann, weitere Untersuchungen durchzuführen. In Experimenten mit Affen fanden er und sein Berater, der Neuroanatomist Deepak Pandya, Hinweise darauf, dass das Kleinhirn über den Hirnstamm Input von Bereichen in der Großhirnrinde erhält, die parallel zu Bereichen beim Menschen sind, die an Funktionen wie Sprache, Aufmerksamkeit und Gedächtnis beteiligt sind. “Dies flog angesichts der akzeptierten Weisheit”, sagt Schmahmann. “Wir hatten einige sehr starke Gegner – aber die meisten kamen, sobald die Daten verfügbar waren.”

Um diese Zeit verfolgte eine andere Gruppe unter der Leitung des Neurobiologen Peter Strick von der Universität Pittsburgh die Verbindungen in die andere Richtung – vom Kleinhirn bis zum Rest des Gehirns. Diese wechselseitige Kommunikation bestätigte den Fall, dass das Kleinhirn viel mehr als nur Bewegungen koordiniert.

Ein breites Repertoire

Nachfolgende klinische Beobachtungen und Neuroimaging-Studien haben das Argument weiter gestärkt.

In den späten 1990er Jahren berichtete Schmahmann über die Erstbeschreibung des kognitiven affektiven Syndroms des Kleinhirns, nachdem er beobachtet hatte, dass Menschen mit Kleinhirnschäden – aufgrund von Degeneration oder nach Entfernung von Tumoren, Schlaganfällen und Infektionen – eine Vielzahl von Beeinträchtigungen der Kognition und des Verhaltens aufwiesen. Dazu gehörten Schwierigkeiten beim abstrakten Denken und Planen, Veränderungen in der Persönlichkeit – wie die abgeflachten Emotionen und unangemessenen Verhaltensweisen, die er beim College-Studenten mit dem Kleinhirntumor beobachtete – und Probleme mit der Sprache. Einige Patienten erholten sich nach einigen Monaten; in anderen Fällen blieben die Symptome jahrelang bestehen. Dieser Zustand, der später als „Schmahmann-Syndrom“ bezeichnet wurde, verstärkte den Beweis, dass das Kleinhirn tatsächlich an einer Vielzahl kognitiver Prozesse beteiligt war.

Seltene Fälle von geborenen Menschen, denen Teile ihres Kleinhirns fehlen, deuten ebenfalls auf umfassendere Funktionen hin. Zusätzlich zu den Schwierigkeiten bei der Koordination ihrer Bewegungen weisen diese Personen Anzeichen des Schmahmann-Syndroms sowie autistische Merkmale wie obsessive Rituale und Probleme beim Verständnis sozialer Hinweise auf.

In einer weiteren einflussreichen Studie haben der Neurowissenschaftler Randy Buckner von der Harvard University und seine Kollegen die Kommunikation zwischen der Großhirnrinde und dem Kleinhirn beim Menschen abgebildet. Durch Scannen des Gehirns gesunder Menschen mithilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie ergab das Team, dass die Aktivität in der Mehrzahl des Kleinhirns mit der Aktivität in Teilen der Großhirnrinde synchronisiert ist, die für kognitive Funktionen verantwortlich sind – und nicht mit kortikalen Bereichen, die an der Bewegung beteiligt sind. “Dieses Papier war unglaublich, um zu zeigen, dass der Großteil des Kleinhirns tatsächlich auf nichtmotorische Funktionen zurückzuführen ist”, sagt Ann Shinn, Psychiaterin am McLean Hospital in Massachusetts.

Diese und andere Studien machen zunehmend deutlich, dass das Kleinhirn viele Rollen spielt. Es bleibt jedoch eine große Frage: Was genau ist ihre Gesamtfunktion?

Die hoch organisierte, gitterartige Architektur der Zellen im Kleinhirn hat einige Wissenschaftler dazu inspiriert, vorzuschlagen, dass sie eine einzige Berechnung durchführen. Schmahmann hat diese Hypothese als “universelle Kleinhirntransformation” bezeichnet. Welche Kernberechnung für die Beteiligung des Kleinhirns an Bewegung, Kognition und Emotion verantwortlich sein könnte, bleibt offen. Wissenschaftler haben jedoch eine Vielzahl von Möglichkeiten vorgeschlagen, beispielsweise das Erstellen und Aktualisieren von Vorhersagen oder das genaue Timing von Aufgaben.

Eine Rolle bei Autismus, Schizophrenie und darüber hinaus?

Angesichts der unzähligen Rollen des Kleinhirns vermuten einige Wissenschaftler, dass die Struktur an mehreren Erkrankungen des Gehirns beteiligt ist. Die beiden Zustände, für die derzeit die meisten Anzeichen vorliegen, sind Autismus und Schizophrenie.

Kleinhirnanomalien sind einige der häufigsten neuroanatomischen Unterschiede bei Menschen mit Autismus, und Ärzte haben beobachtet, dass Verletzungen des Kleinhirns bei der Geburt das Risiko, dass ein Kind an dieser Krankheit erkrankt, erheblich erhöhen. Neuere Studien deuten auch darauf hin, dass das Kleinhirn einen übergroßen Einfluss auf die Entwicklung haben kann und dass Unregelmäßigkeiten in dieser Struktur Menschen frühzeitig für Erkrankungen wie Autismus prädisponieren können.

Sam Wang, Neurowissenschaftler an der Princeton University, und sein Team haben gezeigt, dass die Inaktivierung des Kleinhirns bei Mäusen während der Entwicklung mithilfe der Chemogenetik – einer Methode zur Manipulation spezifischer neuronaler Schaltkreise mithilfe von in das Gehirn injizierten technischen Molekülen – zu Eigenschaften bei den Tieren führt, die die beobachteten widerspiegeln bei Menschen mit Autismus. Die Mäuse verloren die Präferenz, Zeit mit einer anderen Maus anstelle eines leblosen Objekts zu verbringen, und hatten Schwierigkeiten, sich auf eine neue Aufgabe einzustellen. Die gleiche Manipulation bei erwachsenen Mäusen hatte keine derartigen Auswirkungen.

Andere Forscher haben herausgefunden, dass es möglich sein könnte, einige dieser Merkmale durch gezielte Behandlung des Kleinhirns zu modifizieren. Stoodley und ihre Kollegen haben gezeigt, dass die Stimulierung des Kleinhirns mit Chemogenetik soziale Defizite bei gentechnisch veränderten Mäusen mit Autismusmerkmalen umkehren kann. Ihr Labor prüft derzeit, ob sie das soziale Lernen bei autistischen und neurotypischen Menschen verändern können, indem sie mit einer Technik namens transkranielle Gleichstromstimulation auf das Kleinhirn zielen, bei der Elektroden am Kopf verwendet werden, um die Gehirnaktivität zu modulieren.

Die Idee, dass das Kleinhirn an Schizophrenie beteiligt sein könnte, gibt es schon seit Jahrzehnten, aber bis vor kurzem gab es beim Menschen nur wenige experimentelle Beweise. Im Jahr 2019 berichtete jedoch eine Gruppe, zu der auch Schmahmann gehörte, dass die Stimulation des Kleinhirns mit einer Methode namens transkranielle Magnetstimulation (TMS), bei der Magnete zur Erzeugung elektrischer Ströme im Gehirn verwendet werden, die negativen Symptome einer Schizophrenie lindern könnte, zu denen auch ein Mangel an Motivation gehört und Anhedonie, die Unfähigkeit, Vergnügen zu empfinden. Wenn sich die TMS-Therapie als wirksam erweist, könnte sie einen langjährigen Bedarf decken: Antipsychotika können die positiven Symptome einer Schizophrenie, wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen, erfolgreich reduzieren, aber wirksame Therapien für negative Symptome bleiben schwer fassbar.

“Es gibt eine Menge Dinge, die wir klären müssen, bevor dies zu einem Therapeutikum wird”, sagt Roscoe Brady, Psychiater am Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston, der an dieser Studie beteiligt war. TMS sei jedoch eine der vielversprechendsten Optionen, die er in der veröffentlichten Studie gesehen habe.

Brady und seine Kollegen führen jetzt eine Folgestudie mit einer größeren Gruppe von Menschen durch. Sie befassen sich auch mit der Frage, wie genau die Kleinhirnstimulation zu einer Verbesserung führt. An der Universität von Iowa testen Parker und ihre Kollegen auch, ob Kleinhirn-TMS die Stimmung und die Wahrnehmung bei Menschen mit Störungen wie Schizophrenie, Autismus, bipolarer Störung, Depression und Parkinson verbessern kann. Die Anomalien im Arbeitsgedächtnis, in der Aufmerksamkeit und in der Planung sind unter vielen dieser Bedingungen sehr ähnlich, sagt Parker. Letztendlich hofft sie, dass das Auseinanderziehen des Kleinhirnbeitrags zu diesen Zuständen zur Entwicklung neuer Therapien führen wird.

Ob auf Kleinhirn basierende Therapien Menschen mit diesen weitreichenden Erkrankungen helfen können, bleibt abzuwarten. Klar ist jedoch, dass das Kleinhirn nicht mehr ignoriert werden kann – und dass seine Verbindungen im gesamten Gehirn und seine Beiträge zur Gehirnfunktion viel breiter sein können, als sich Wissenschaftler ursprünglich vorgestellt hatten.

“Was ich hoffe, ist, dass die Leute nicht davonkommen können, das Kleinhirn aus der Forschung zu entfernen, die sie durchführen”, sagt Parker. “Es macht fast immer etwas mit dem zu tun, was die Leute studieren.”

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